Le récit prend la forme d'une confession que René, réfugié chez les Natchez d'Amérique, adresse à Chactas et au père Souël pour expliquer le mal insaisissable qui le ronge depuis l'enfance, un ennui sans cause précise mêlé d'une nostalgie diffuse et d'un désir d'infini que rien ne peut combler. Cette structure confessionnelle, doublée d'un cadre exotique similaire à celui d'Atala, installe pour la première fois dans la littérature française la figure du héros romantique en proie à un vague à l'âme sans objet identifiable.
Le récit connaît un retentissement considérable auprès de la jeunesse du début du XIXe siècle, qui se reconnaît massivement dans ce mal-être diffus, au point que le terme même de « réno-mania » sera bientôt employé pour désigner cette mode de la mélancolie affectée qu'inspire le personnage.
Le récit demeure le texte fondateur du « mal du siècle » romantique, sa figure du héros mélancolique et inadapté au monde ayant directement inspiré des générations d'écrivains, de Musset à Vigny, qui reprendront et prolongeront cette veine introspective.