Panurge, hanté par la peur d'être un jour trompé par une épouse, consulte tour à tour un grand nombre de figures d'autorité — devins, théologiens, médecins, philosophes, fous — pour savoir s'il doit se marier, sans jamais obtenir de réponse claire ni satisfaisante. Cette quête sans fin devient le prétexte à une vaste exploration comique et érudite de toutes les formes de savoir et de croyance de son époque, sans que Rabelais ne tranche jamais définitivement en faveur de l'une d'elles.
Le livre est considéré comme l'un des plus riches intellectuellement de la geste rabelaisienne, sa structure en quête sans fin permettant à Rabelais de déployer toute l'étendue de son érudition tout en préservant l'esprit comique de l'ensemble.
La question de Panurge, en apparence triviale, permet à Rabelais de mettre en scène avec ironie l'incapacité de la connaissance humaine, quelle que soit sa forme, à répondre avec certitude aux questions les plus simples de l'existence — une préoccupation qui rejoint, dans un registre plus comique, le scepticisme que développera bientôt Montaigne dans ses Essais.