Le roman imagine la découverte, dans une bibliothèque bretonne vouée aux manuscrits refusés par tous les éditeurs, un concept réellement inspiré d'une bibliothèque existante en Bretagne, d'un roman d'une qualité stupéfiante signé par un modeste pizzaïolo du village, Henri Pick, décédé deux ans auparavant et dont personne n'imaginait qu'il ait jamais pu écrire une seule ligne, découverte qui transforme le livre en best-seller posthume phénomène et lance une enquête tenace pour percer le mystère de cette création inattendue. Cette satire tendre du monde de l'édition, qui interroge avec humour les mécanismes du succès littéraire et les zones d'ombre de la création, démontre une nouvelle fois la capacité de Foenkinos à mêler intrigue légère et réflexion plus profonde sur la littérature elle-même.
Le roman confirme le succès de Foenkinos après Charlotte, consolidant sa réputation d'auteur capable de renouveler constamment ses registres, avant une adaptation cinématographique en 2019 réalisée par Rémi Bezançon avec Fabrice Luchini et Camille Cottin.
Le Mystère Henri Pick demeure l'un des romans les plus singuliers de Foenkinos par son sujet, sa satire tendre du monde de l'édition continuant d'illustrer la capacité de son auteur à renouveler ses registres d'un livre à l'autre.