Le roman suit Angelo Pardi, jeune aristocrate carbonaro italien contraint de fuir son Piémont natal après avoir tué en duel un officier autrichien, qui traverse la Provence en 1832 en pleine épidémie de choléra à la recherche d'un ami carbonaro exilé, rencontrant en chemin la jeune Pauline qu'il accompagne à travers hameaux infectés et quarantaines. Giono fait du choléra un révélateur implacable du corps social, dépeignant hystéries des foules, manœuvres des meneurs et égoïsmes des profiteurs dans une scénographie de la salissure qui fonctionne aussi comme une analyse spectrale et détournée de l'Occupation qu'il vient lui-même de traverser, cherchant du côté de Stendhal et de La Chartreuse de Parme une esthétique de survie possible.
Le roman connaît un succès mondial qui referme enfin, à l'automne 1951, la longue parenthèse douloureuse ouverte par les soupçons de collaboration, permettant à Giono de retrouver toute sa place dans le paysage littéraire français, une reconnaissance confirmée trois ans plus tard par son élection à l'Académie Goncourt.
Le roman demeure l'un des sommets du roman d'aventures français du XXe siècle, sa capacité à transformer une épidémie historique en méditation sur la peur collective et la survie individuelle continuant d'être étudiée, prolongée par son adaptation au cinéma en 1995 par Jean-Paul Rappeneau avec Juliette Binoche et Olivier Martinez.