Le livre se présente comme un manuscrit remis par Zeno à son médecin, le docteur S., qui l'introduit par une brève préface. Suivent un préambule de Zeno puis six chapitres : la cigarette, la mort de mon père, l'histoire de mon mariage, l'épouse et l'amante, l'histoire d'une association commerciale, enfin la psychanalyse. Ils ne suivent pas l'ordre chronologique mais des thèmes, que le narrateur relie par analogie entre les épisodes. La narration est à la première personne et repose sur la complaisance du narrateur envers lui-même, qu'il faut sans cesse corriger à la lecture. La langue est volontairement quotidienne, mêlée de touches triestines, toscanes et de quelques mots allemands.
À sa publication, en 1923, La Conscience de Zeno est d'abord ignorée en Italie. C'est à l'étranger qu'elle trouve ses premiers défenseurs : James Joyce, déjà célèbre, plaide pour le livre et pousse des critiques français à s'en occuper, et Valery Larbaud et Benjamin Crémieux le font connaître en France. En Italie, Eugenio Montale prend sa défense. Svevo meurt en 1928, en pleine reconnaissance. Les commentateurs ont longtemps discuté de qui est le docteur S. : Freud, Edoardo Weiss ou Charles Baudouin, selon les hypothèses. Le roman a eu des adaptations, dont un film en 2001.
Zeno a inventé un type de narrateur dont le roman moderne s'est beaucoup servi : celui qui se raconte pour se justifier, et dont le lecteur doit corriger les raisonnements. Le livre traite d'un thème que le XXe siècle a trouvé central, la possibilité de se connaître soi-même, mais il le fait par le rire et non par la théorie. On y trouve aussi un tableau de la bourgeoisie triestine et de ses affaires. Les tentatives de Zeno pour arrêter de fumer, avec leur « dernière cigarette » sans cesse reportée, forment l'un des fils comiques du livre.