Le roman suit un jeune écrivain new-yorkais traversant plusieurs fois les États-Unis aux côtés de son ami charismatique et instable Dean Moriarty, chronique à peine romancée de voyages routiers saturés de sexe, de drogues et de vitesse, portée par une poignée de jeunes gens désargentés amoureux de la vie, de la beauté, du jazz et du mysticisme. Kerouac y déploie sa prose spontanée écrite dans un flux ininterrompu, expérimentation littéraire directement inspirée de l'improvisation jazz, qui devient la signature stylistique définissant tout entier le mouvement Beat naissant.
Le roman, salué dans le New York Times par Gilbert Millstein comme la voix d'une nouvelle génération, est jugé par la plupart des autres critiques contemporains comme un désastre immoral glorifiant la drogue et le sexe facile, avant d'être plus tard choisi par le magazine Time parmi les cent meilleurs romans de langue anglaise publiés entre 1923 et 2005.
Le roman demeure l'œuvre la plus universellement connue de Kerouac, sa prose spontanée continuant d'être étudiée comme l'une des grandes réussites fondatrices de la littérature Beat américaine du XXe siècle.