Ismaël, narrateur du roman, s'embarque sur le baleinier Pequod, commandé par le capitaine Achab, dont l'obsession dévorante pour le cachalot blanc Moby Dick, responsable de l'amputation de sa jambe, entraîne peu à peu tout l'équipage dans une quête destructrice. Le roman, mêlant intrigue maritime et vastes digressions encyclopédiques sur la chasse à la baleine, devient une exploration figurée du rapport tourmenté de Melville lui-même à la question de Dieu et du mal.
Le roman est accueilli par une incompréhension critique quasi générale à sa parution, marquant le début du long déclin de la réputation littéraire de Melville, avant d'être redécouvert et pleinement reconnu comme un chef-d'œuvre à partir des années 1920.
Le roman est aujourd'hui considéré comme l'un des grands romans américains par excellence, sa richesse symbolique et sa profondeur philosophique continuant d'alimenter d'innombrables lectures et interprétations plus d'un siècle et demi après sa parution.