Le roman suit une liaison en quelques étapes. Lewis et Irène Apostolatos se rencontrent à propos d'une mine de soufre en Sicile, que chacun convoite pour des raisons financières. Ils tombent amoureux, tentent de bâtir une vie domestique, puis s'en lassent. Irène revient en secret aux affaires bancaires de sa famille, tandis que Lewis a une aventure. Ils mettent fin à leur relation amoureuse, mais restent associés. Morand renonce à tout commentaire moral et traite ses personnages comme des figures d'un tableau, plutôt que comme des individus à psychologie fouillée. Le décor, l'Europe des banques, des hôtels et des trains rapides, occupe autant de place que les sentiments.
Le livre est traduit en anglais dès 1925. La critique américaine Isabel Paterson, dans The Bookman, y voit des personnages qui fonctionnent comme des symboles plutôt que comme des types, comparables à des conventions angularisées de la peinture moderne ; elle juge le récit spirituel mais mince et sec, et souligne que Morand s'interdit tout jugement moral. Lewis y apparaît comme un faisceau d'appétits, privé de passion comme d'intelligence, alors qu'Irène lui est opposée.
Lewis et Irène reste l'un des témoignages les plus nets sur l'argent et les sentiments dans l'Europe des années 1920. Morand y décrit un monde où les affaires dictent les affections, sans pathos ni condamnation. Le roman éclaire aussi la place de Morand dans la littérature de son temps : son goût de la formule, sa froideur calculée, son sens du décor international. On le lit aujourd'hui moins comme une histoire d'amour que comme le portrait d'une époque qui préférait la vitesse à l'introspection.