Le roman se compose de trois livres, ou parties, organisés autour de trois figures : le capitaine J. van Toch, qui découvre les salamandres, G. H. Bondy, industriel pragois qui les exploite, et Povondra, portier de Bondy, collectionneur d'articles de presse. Ces personnages ne sont pas de véritables héros : le roman s'intéresse moins aux individus qu'à la société, et la deuxième partie recourt aux coupures de journaux de Povondra, présentées comme des documents d'un futur historien. Sur vingt-sept chapitres, seuls les quatre derniers racontent la guerre annoncée par le titre. Čapek varie les registres : récit d'aventure, rapports, discours, notes de bas de page.
Le roman est lu comme une satire de l'Europe d'avant-guerre, visant le nazisme, le nationalisme, le racisme et l'appât du gain. Un passage où les nations européennes se disent prêtes à céder la Chine aux salamandres a été rapproché de l'appeasement de Munich. La censure nazie l'a interdit en 1940, et l'occupation allemande de la Norvège en 1941 . En France, le roman n'a été traduit qu'en 1960. Il a inspiré une mise en scène de Robin Renucci et un opéra participatif, andrias scheuchzeri, du compositeur Renaud Porte.
La Guerre des salamandres est le grand roman politique de Čapek, et celui où son ironie est la plus sombre : les hommes ne sont pas vaincus par les salamandres, mais par leur propre cupidité. Cette parabole sur l'exploitation d'une espèce, de la nature et des peuples vise aussi bien le fascisme que le nationalisme et le profit. L'humour, loin de désarmer la satire, rend la lucidité plus cruelle.