Ce second livre pousse plus loin encore l'exploration entamée dans le premier, avec des chapitres consacrés à des sujets aussi divers que l'ivrognerie, la gloire ou la présomption. L'Apologie de Raimond Sebond y occupe une place à part : parti de la défense d'un théologien, Montaigne y développe une critique radicale de la prétention humaine à la connaissance certaine, formulant sa fameuse question « Que sais-je ? » qui deviendra emblématique de toute sa démarche philosophique.
L'Apologie de Raimond Sebond reste considérée comme l'un des sommets du scepticisme philosophique de la Renaissance, un texte dont l'influence traverse toute l'histoire de la philosophie occidentale jusqu'à Descartes et au-delà.
La formule « Que sais-je ? », née dans ce livre, résume à elle seule une posture philosophique d'humilité face à la connaissance qui reste, plus de quatre siècles après sa formulation, l'un des apports les plus durables de Montaigne à la pensée occidentale.