Paphnuce, moine ascète retiré dans le désert égyptien, entreprend une mission qu'il croit sacrée : convertir Thaïs, courtisane la plus célèbre d'Alexandrie, en la persuadant d'abandonner sa vie de luxure pour se consacrer entièrement à Dieu. Mais à mesure que Thaïs, désormais recluse et pénitente, se rapproche véritablement de la grâce spirituelle, Paphnuce se découvre lui-même dévoré par un désir charnel de plus en plus incontrôlable pour celle qu'il a converti, dans un retournement final d'une ironie mordante qui démonte les certitudes morales des deux personnages.
Le roman rencontre un succès considérable et inspire en 1894 l'opéra Thaïs de Jules Massenet, qui contribue largement à la notoriété internationale du roman, sa méditation musicale devenant l'une des œuvres lyriques les plus jouées du répertoire français.
Le roman demeure l'œuvre la plus universellement connue d'Anatole France, sa satire subtile de l'hypocrisie religieuse et sa méditation ironique sur les limites de la vertu continuant d'être étudiées comme un exemple parfait de son style à la fois érudit et mordant.