Le drame, retiré seul dans un château isolé des Alpes, rongé par une faute mystérieuse et innommée qui semble liée à la mort d'une femme qu'il aimait, suit Manfred invoquant des esprits pour obtenir l'oubli, mais ne trouvant dans ses pouvoirs surnaturels aucune délivrance à sa souffrance intérieure. Byron y déploie un personnage emblématique du « héros byronien », solitaire, tourmenté et hanté par une culpabilité qu'il ne révèle jamais entièrement, la nature alpine grandiose servant de miroir à la démesure de ses souffrances intérieures.
Le drame contribue à populariser durablement l'archétype du héros byronien, sa figure solitaire et tourmentée influençant profondément la littérature romantique et gothique européenne, de Goethe, qui salue l'œuvre, jusqu'aux romanciers du XIXe siècle.
Le drame demeure l'une des incarnations les plus pures du héros byronien, sa méditation sur la culpabilité et l'impossibilité de la rédemption continuant d'être étudiée comme l'une des grandes réussites du drame poétique romantique.