Le drame retrace, sur le fond de la Florence corrompue du XVIe siècle, l'assassinat du duc Alexandre de Médicis par son cousin Lorenzo, dit Lorenzaccio, qui s'est peu à peu abîmé dans la débauche et l'infamie pour gagner la confiance du tyran et pouvoir le tuer. Mais ce meurtre, loin de libérer Florence de la tyrannie, se révèle vain, la pièce déployant une réflexion pessimiste sur l'impossibilité de l'action politique pure et sur la solitude tragique de celui qui sacrifie son âme à un idéal.
Conçue pour la seule lecture, la pièce n'est créée sur scène qu'en 1896, près de quarante ans après la mort de Musset, avant de s'imposer durablement comme l'une des œuvres majeures du répertoire théâtral français et le sommet incontesté du drame romantique.
Le drame demeure une référence essentielle pour penser les rapports entre idéal et action, sa figure de Lorenzaccio, héros corrompu par son propre projet de libération, continuant d'inspirer une réflexion politique et morale bien au-delà du contexte historique florentin qui lui sert de cadre.