Le roman suit Alex Cross, détective homicide titulaire d'un doctorat en psychologie qui vit et travaille dans le sud-est de Washington, appelé sur l'enlèvement glaçant de deux enfants d'une école privée par leur propre professeur, un criminel déterminé à commettre ce qu'il considère comme le crime du siècle. Cette traque, qui entrelace la dimension psychologique du profilage criminel et une tension narrative constante distillée sur des chapitres extrêmement courts, installe dès ce premier texte le personnage d'Alex Cross, à la fois intellectuel raffiné et homme profondément humain, qui deviendra le héros récurrent le plus populaire du polar américain des trois décennies suivantes.
Le roman devient un best-seller instantané qui marque la première entrée de Patterson dans la liste du New York Times, avant une adaptation cinématographique en 2001 avec Morgan Freeman dans le rôle d'Alex Cross, série de romans qui compte aujourd'hui plus de trente-six volumes.
Le Masque de l'araignée demeure le texte fondateur de la carrière de Patterson, son personnage d'Alex Cross ayant durablement marqué le genre du thriller policier américain sur plus de trente ans de publications ininterrompues.