Le livre se présente comme une suite d'épisodes situés sur le front du Nord entre 1915 et 1917. Un narrateur anonyme y observe des soldats blessés, la bureaucratie militaire et l'exercice de la médecine en temps de guerre. L'ensemble forme un récit fragmentaire, sans intrigue unique, où l'ironie naît du contraste entre ce que l'on nomme civilisation et la réalité des corps mutilés. Le texte est bref, d'un ton retenu, et construit pour que la conclusion s'impose d'elle-même : la vraie civilisation n'est pas dans les machines ni dans l'organisation, mais dans le cœur humain.
Le livre est accueilli presque unanimement. Le Temps y voit la laideur et l'atrocité de la guerre éclater à chaque page ; Romain Rolland le juge l'œuvre la plus parfaite inspirée par la guerre en France. Il reçoit le prix Goncourt en 1918, à l'issue d'un vote serré entre quatre finalistes. Le livre n'est guère inquiété par la censure, et il connaît de nombreuses traductions et rééditions. Duhamel y gagne une notoriété qui le conduira, dans les années suivantes, à la reconnaissance académique.
Civilisation propose un regard sobre sur la guerre, depuis le point de vue du soignant plutôt que du combattant. Sa question, ce que vaut une civilisation qui produit tant de souffrance avec tant de moyens, ne s'est pas éteinte avec la guerre de 1914, et Duhamel y reviendra dans ses essais critiques sur la machine. Le livre est aussi un exemple de la littérature de témoignage de 14-18 : discret, ironique, attentif aux corps.